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专家点评Nat Comm 张毅组揭示自然状态下和疾病状态下前额叶皮层

  研究人员进一步分析对青春期(出生后21天)小鼠前额叶皮层进行单细胞转录组学分析,结果发现青春期小鼠和成年期小鼠的转录组学差异主要表现在兴奋性神经元上, 4、6、8、13亚型神经元表现出最大的转录组差异。功能富集分析发现青春期对Rho信号通路影响最大,其次是ephrin、integrin、semaphoring、 Rac等信号通路。此外,这两个时期小鼠的组蛋白修饰相关基因的表达也存在差异。

  值得后辈追寻。开始转型做神经(专家点评 张毅实验室神经生物学领域的开山之作,而不是只呆在自己的舒适区。

  本文通过单细胞RNA测序技术揭示了小鼠前额叶皮层在青春期、成年期、药物成瘾模型中细胞的转录组学差异,并将成年期的转录组学结果和12种疾病相关的基因进行比对,从分子学水平揭示了无论是自然状态下(青春期)还是外界刺激(药物成瘾),亦或是疾病状态下前额叶皮层的变化特点。

  研究人员收集12只2月龄小鼠前额叶皮层29864个细胞进行单细胞RNA测序,发现了9159个“高品质”的非神经细胞和15627个“高品质”的神经细胞,并进一步分为8个细胞群(cell clusters),其中非神经细胞群包括星形胶质细胞、少突胶质细胞、小胶质细胞、内皮细胞、新生的少突胶质细胞,少突胶质前体细胞;神经元细胞群分为兴奋性神经元(占52.3%),抑制性神经元(占4.3%),与之前研究一致。进一步来说,前额叶皮层组成最多的兴奋性神经元可以分为13个亚类,每一种亚类可特异性表达一个或多个标志物,在空间分布上呈现独特的层状特点。而抑制性神经元可以分为12个亚类,广泛分布在皮层各层,不具有特异性(图1)。意外的是,研究人员在比较了此前的其他文献报道的其他皮层(初级视皮层和前外侧运动皮层),发现前额叶皮层细胞的转录组学与初级视皮层和前外侧运动皮层并不一样。

  那将开创一个全新的在神经系统中研究特定神经元亚型功能的新范式,实验方向以自己的兴趣导向,将以前对功能的描述从脑区推进到特定神经元亚群。并从单细胞结合行为学为切入点,如果这个研究发现的线索在该课题组后续的功能实验中得以证实,在职业的鼎盛期,附论文背后的故事),张毅教授是著名的表观遗传家,即通过单细胞转录组寻找到对某外界刺激响应的特定细胞类型,从而深入解析细胞类型特异性功能,也给我们很多鼓励,也彰显张毅教授能成功的道理,可以算是一个非常大胆的尝试,

  在给与外界刺激(可卡因成瘾)后,成年小鼠的前额叶皮层转录组学又会发生怎样的变化?研究人员使用小鼠自身给药模型,发现可卡因对小鼠的转录组学影响广泛,但在不同时期选择性影响不同类型的前额叶皮层细胞。在可卡因自身给药的维持阶段,前额叶皮层表现出整体转录组学呈现微妙变化,只有少数基因的表达发生变化。在撤药阶段,影响的基因变化数目增多,其中2、6、7、8兴奋性神经元亚型受影响最大。意外的是,在撤药第2天和第15天之间,1型兴奋性神经元的基因表达下降。从功能上来说,前额叶皮层的兴奋性神经元受影响最大的信号通路是氧化磷酸化,线粒体功能和sirtuin信号。总的来说,可卡因对PFC的转录组学影响是具有高度细胞亚型特异性和时间特异性(图2)。

  为了研究前额叶中不同神经元亚型的功能与转录特征,该研究用单细胞转录组手段分析了小鼠前额叶平层的神经细胞类型多样性,并比较了各类细胞亚型转录组自小鼠青春发育期至成年期的变化,揭示多个细胞类型的转录组特征与多种重大神经精神疾病的发生有关;随后,该研究使用小鼠自身给药模型进一步解析了可卡因对药物成瘾不同阶段、不同细胞类型的转录组响应,发现前额叶皮层部分神经元亚型对可卡因产生很强的转录响应,提示这些神经元亚型可能介导了药物成瘾的调控。

  原标题:专家点评Nat Comm 张毅组揭示自然状态下和疾病状态下前额叶皮层分子学特点

  许多神经精神疾病与基因突变和基因表达障碍有关,那么这些与疾病相关的易感基因是否在前额叶皮层中表现出特异性细胞类型表达?研究人员利用EMBL GWAS基因库找到与抑郁症、癫痫、自闭症、精神分裂症、老年痴呆症等12种疾病的与前额叶皮层直接或间接作用的基因,并将这些基因与成年小鼠的基因进行比对,发现很多易感基因在青春期就发生了明显的变化。此外,大多数与疾病相关基因表现出细胞类型特异性表达(每种疾病都不一样),这为诊断和治疗提供更高的特异性,比如Adamts16, Myo18b, Astn2, Erbb2基因表现出的细胞特异性只与双相障碍相关。

  前额叶皮层通过动态整合来自多个大脑区域的感觉刺激输入参与学习记忆、判断、决策、情绪、风险评估、社交等高级认知功能【1】。前额叶皮层为维持这种经验依赖的神经可塑性,在出生后快速发育,并终生保持一定程度的可塑性。神经活动可诱导神经元广泛的转录组学变化,这种变化又会反过来影响神经元的结构和功能【2】。发育早期基因突变会引起精神分裂症、自闭症、双相障碍等疾病,在生命后期遭受慢性应激、创伤及药物成瘾都会改变大脑结构和功能,然而,这些功能紊乱的分子生物学机制还知之甚少。


点击次数:  更新时间:2020-01-14 09:58   【打印此页】  【关闭